Diagnosis and treatment of infertility in men（男性の不妊症の診断と治療①）: AUA/ASRM guideline part I をDeepLを用いて訳していく
上記論文が出たので備忘録代わりにDeepLを使って訳してみます。
コピペなので誤訳だらけ。あくまで原文の補完（宿題とかに使っても怒られるレベルですからね）。
でもすごいや自動翻訳。
Reproductive historyをどう訳すのかが今ひとつわからなかった。
背景
男性(不妊)の評価の全体的な目標は、患者やその子孫の管理や健康に影響を与える可能性のある状態を特定することである。
不妊男性の評価の具体的な目標は、以下を特定することである。
・（自然妊娠が）回復可能な状態。
・男性パートナーの精子を使用した生殖補助技術（ART）が適応可能な、（自然妊娠による回復が）不可逆的な状態。
・前述のような状態ではなく、ドナー人工授精や養子縁組を利用すべき状態。
・不妊症の背景にある（男性患者の）生命または健康を脅かすような状態、または医学的な注意を必要とする医学的併存疾患。
・遺伝的異常、ライフスタイルや年齢的な要因で、特にARTを使用する場合、男性患者や子供の健康に影響を与える可能性があるもの。
本ガイドラインではmaleまたはmenという用語は、生物学的または遺伝的な「男性」を指すために使用されている。
※エビデンスレベルについて
Strong Recommendation; Evidence Level: Grade B
利点 > リスクであり、ほとんどの患者に推奨される。
Moderate Recommendation; Evidence Level: Grade B
利点 > リスクであり、多くの患者に推奨される。
Moderate Recommendation; Evidence Level: Grade C
利点 > リスクでほとんどの患者に適用されるが、より良いエビデンスがあれば信頼度が変わる可能性がある。
Conditional Recommendation; Evidence Level: Grade C
利益とリスクのバランスが不明確である。
Clinical Principle
泌尿器科医または他の臨床医によって広く合意されている事実ではあるが、文献的裏付けがある場合とない場合がある。
Expert Opinion
識者の総意による声明。メンバーの臨研修・経験・知識・判断に基づいたもので、エビデンスは無いもの。
ガイドラインの声明
（男性不妊の）評価
1. 不妊症の初期評価は、男女ともに同時に受けるべきである。
(Expert Opinion)
2. 男性の不妊症の初期評価には、リプロダクティブ・ヒストリー：妊娠・出産歴を含めるべきである（文脈的には本人の？）。
(Clinical Principle)
男性の初期評価には、１回は精液検査（SA）を行うべきである。
(Strong Recommendation; Evidence Level: Grade B)
3. 1つ以上の精液所見のパラメータに異常を認める、または男性不妊と推定される男性は、病歴・身体検査・および男性不妊の専門家から指示された検査を用いて評価されるべきである。
(Expert Opinion)
4. ARTサイクルが失敗したカップル、または再発性流産（2回以上）があるカップルでは、男性因子の評価を考慮すべきである。
(Expert Opinion)
夫婦間の不妊は、男性因子、女性因子、または男性・女性因子双方が原因の場合がある。男性不妊を解釈する際に女性因子を切り離して考える事は適切ではない。
母体年齢は妊娠の成立に最も強い因子である。不妊カップルの男性は、精液検査と（男性の）リプロダクティブ・ヒストリーの評価を受けるべきである。リプロダクティブ・ヒストリーの評価は、性生活・ライフスタイル・不妊症や不妊症の原因となりうる薬を含む病歴を含む。精液検査は、男性自身の健康とその生殖機能の初期評価において重要な要素となる。精液所見のパラメータが下限値以上または下限値以下であっても、それ自体が受胎可能性または不妊性を予測するものではない(文献１)。精液所見の解釈において、医師はパラメータは非常に変動の激しく、射精毎に大きく異なる可能性があることを覚えておく必要がある。したがって、少なくとも2回の精液検査での評価を行う事が重要であり、少なくとも1ヶ月間隔で取得し、1回目の精液検査でパラメータに異常がある場合には特に重要である。男性不妊の評価および治療は、精液所見および不妊治療の結果を改善し、（一部の）カップルが自然妊娠することを可能にし、潜在的に治療費を下げることができる。治療によるメリット以外にも、（たとえ精液所見が正常であっても）男性不妊の精査の過程で1～6％の男性に悪性腫瘍を含む重大な疾患が見つかることがある(文献2,3)。すべての不妊女性が婦人科の専門的な訓練と専門知識を持った者によって治療されるように、すべての不妊男性は男性生殖の専門家によって評価されるべきである(文献4)。
生活習慣が関わる因子、および男性不妊と健康との関係
5. 医師は、不妊症の男性または精液所見に異常のある男性に対して、関連する健康リスクについて助言すべきである。 (Moderate Recommendation; Evidence Level: Grade B)
6. 男性不妊の原因が特定できる不妊症の男性には、その原因と関連する健康状態を知らせるべきである(Moderate Recommendation; Evidence Level: Grade B)
7. 医師は、父方の年齢が40歳を過ぎた夫婦に対して、子孫に健康上の悪影響を及ぼすリスクが高いことを助言すべきである。(Expert Opinion)
8. 医師は、男性不妊に関連する危険因子（ライフスタイル、薬の使用、環境への曝露など）について検討してもよいが、それらの因子に関連するデータは多くが限定的なものである。 (Conditional Recommendation; Evidence Level: Grade C)
男性の生殖能力と全般的な健康とが関連していることがますます認識されてきており、不妊患者はその他に比べて合併症が多いことが分かって来ている(文献５)。
精液所見に異常のある男性は精巣がんの発生率が高く(文献6-9)、無精子症の男性はそうでない男性に比べて一般的にがんの発生率が高い（文献10）。
さらに、死亡率は精液所見の異常と正の相関があるとされている（文献11）。
半数以上の割合で、男性不妊が不妊以外にも健康に影響を及ぼす疾患の1つから起因することがある。
医師は、男性不妊の様々な病因を理解し、関連する疾患について適切なカウンセリングを行うか、診断された疾患について専門医への紹介を検討することが重要である（表2）。
父親の年齢が上がると、遺伝子変異、染色体異常、構造的染色体異常、DNA断片化、先天性欠損、および遺伝的に媒介される疾患（軟骨異形成、統合失調症、自閉症など）が増加することが示されている。
遺伝カウンセリングは、遺伝子変異や統合失調症、自閉症を含む複数の医学的状態を含む特定の遺伝的リスクに対する父方の年齢のリスクを含めて考慮されるべきかもしれない（絶対的リスクは低い）。
男性因子による不妊の危険因子（人口統計学的なもの、ライフスタイル、医療、環境曝露）については多くの研究が行われているが、実際に男性の不妊に影響を与える因子についてはデータが限られている。
食事と男性不妊との間には、データの質は低いものの関連があるとされる。これらの研究では、脂肪や肉類の少ない（果物や野菜を多く含む）食生活を送る男性は、高脂肪食を送る男性より不妊に関しては好ましいことを示唆している。
同様に、（バイアスが高いものの）喫煙が精子の濃度、運動性、形態に影響を与えるエビデンスも存在する。
アナボリックステロイドの継続的な使用は、精子形成を抑制し、生殖能力を阻害する。
特定の薬物の生殖能力への影響が懸念される場合は、医師はデータベースを参照し情報を得ることが推奨される（文献12）。
診断・評価・評価
9. 精液検査の結果は、患者管理の指針とすべきである。一般的には、複数回の精液検査は最も臨床的に意義がある。(Expert Opinion)
10. 臨床医は、性欲障害、勃起不全、乏精子症または無精子症、萎縮性精巣、または身体診察でホルモン異常を示唆する不妊男性に対して、卵胞刺激ホルモン（FSH）およびテストステロン（Ｔ）を含むホルモン評価を受けるべきである。(Expert Opinion)
11. 無精子症の男性は、最初は精液量、身体検査、FSH値に基づいて閉塞性無精子症と造精障害を鑑別するために臨床的に評価すべきである。(Expert Opinion)
12.原発性不妊で無精子症または重度の乏精子症（500万精子/mL未満）でFSH上昇または精巣萎縮を伴う男性、または無精子症の原因として精子の産生障害の診断が推定される男性には、核型（47XYYなど）およびY染色体微小欠損の検査を推奨すべきである。(Expert Opinion)
13. 臨床医は、精管欠損または特発性閉塞性無精子症の男性に対して、嚢胞性線維症膜貫通コンダクタンス調節因子（CFTR）変異キャリア検査（5T対立遺伝子の評価を含む）を推奨すべきである。(Expert Opinion)
14. CFTR変異を有する男性には、女性パートナーの遺伝子評価を推奨すべきである。(Expert Opinion)
15. 精子の DNA 断片化分析は、不妊カップルの初期評価では推奨されない。(Moderate Recommendation; Evidence Level: Grade C)
16.SA上で丸い細胞が多くみられる男性（100万/mL以上）は、白血球（膿精子症）と生殖細胞の鑑別のためにさらに評価すべきである。(Expert Opinion)
17. 膿精子症の患者は感染症の有無を評価すべきである。(Clinical Principle)
18. 男性不妊の初期評価で抗精子抗体（ASA）検査を行うべきではない。(専門家の意見)
19. RPL（recurrent pregnancy losses）を有するカップルについては、男性は核型（専門家の意見）と精子のDNA断片化を評価すべきである。(Moderate Recommendation; Evidence Level: Grade C)
20. 閉塞性無精子症と非閉塞性無精子症（NOA）を区別するために、診断精巣生検を日常的に行うべきではない。(Expert Opinion)
不妊治療に関心のあるすべてのカップルは、無精子症と男性の生殖歴を取得する必要がある。
無精子症・ある種の奇形精子症（例えば、完全球状精子症）・壊死性無精子症・または完全精子無力症の場合、を除いて、単回もしくは複数回の精液検査異常は、男性の自然妊娠能力を低下させる可能性がある。
前述の異常（明らかに不妊の原因となる）を除いて、個々の精液所見（濃度、奇形率、運動率など）はいずれも単独で受胎可能性を予測するものではなく不妊を診断するものでもない。
精液所見の異常の数が多いほど、不妊のオッズ比は高くなる（文献13）。
精液検査の結果を評価する医師は、所見に複数の有意な異常があると不妊症の相対危険度が高くなることを患者に説明すべきである。
血清FSHとテストステロンを含む内分泌検査は、男性不妊の評価における第一選択検査としては推奨されないが、乏精子症（1,000万/mL未満）がある場合には必要である。
黄体形成ホルモン（LH）の評価は血清テストステロンが低い男性（300 ng/dL未満）に推奨される、また性腺機能低下症または性欲減退症の男性に対するPRLの評価も同様である。
無精子症とは、遠心分離した精液を検査しても精子が出てこないなど、射出精液中に精子が出てこない状態と定義されている。
病歴、身体検査、ホルモン検査により、閉塞性無精子症（OA）と非閉塞性無精子症（NOA）との鑑別が可能である（Table.3）。
無精子症で精巣容積が小さく、FSHが高く、精液量が正常な男性は、典型的NOA（精子の産生障害による無精子症）である。
正常な精巣容積（例えば、精巣長が4.6cm以上）、FSHが7.6未満、および/または精液量が0.5または1.0mL未満の男性は、閉塞性無精子症の可能性が高く、特に身体検査で精巣上体の頭部が肥大していたり、精管欠損が認められる場合は、閉塞性無精子症の可能性が高い。
NOAを含む重度の乏精子症（500万/mL未満）を有する男性は、核型とY染色体微小欠失を精査される必要がある（文献14）。
最も一般的な核型異常パターンは、クラインフェルター症候群（47.XXY）である。クラインフェルター症候群の男性の少なくとも50％～60％で、Micro-TESEの際に精巣内に精子形成を認める事がある。
Y染色体微小欠失は、男性不妊の原因として知られている遺伝的要因の中で2番目に多いものです。AZFc欠失の男性の少なくとも50％で採精やTESEによって見つけられることがあるが、AZFaおよび/またはAZFb欠失の男性ではTESEによる精子回収が期待できない（精子が存在しない）ため、外科的介入の適応とはならない。
先天性両側精管欠乏症（CBAVD）を含む先天性閉塞性無精子症の男性は、嚢胞性線維症（CF）の検査を受けるべきである（文献15-17）。CFTR遺伝子の変異は、CBAVD患者の最大80％、先天性片側性精管欠損症（CUAVD）患者の20％、特発性精巣上体閉塞患者の21％に認められる。遺伝子検査の目的は、病因を特定し、子孫への感染の可能性についてのカウンセリングを行うことであるため、CCFTRの5-チミジン（5T）対立遺伝子の検査を含む拡大キャリアスクリーニングまたは遺伝子解析を検討すべきである。男性患者がCFTR遺伝子に変異を持ち、パートナーがキャリアでもある場合、子孫に影響を及ぼすリスクが存在する（パートナーが両方ともキャリアの場合は25％、男性がキャリアである女性パートナーと両方の対立遺伝子に変異を持っている場合は最大50％）。したがって、妊娠前のカウンセリングで日常的に行われているように、女性パートナーもまた、CFTRのキャリアの状態についてスクリーニングされるべきである。（要は劣性遺伝）
精子のDNA断片化はART治療の結果に悪影響を及ぼす可能性があるだけでなく、流産率の増加を含む自然受胎の試みにも影響を及ぼす可能性がある。
DNA断片化検査が不妊カップルの臨床管理に与える影響を直接評価した前向き研究はない（すなわち、検査を受けた人と受けなかった人の不妊の転帰が異なるということ）ので、この検査は不妊症の男性の初期評価では日常的に行うべきではない。
しかしながら、精子のDNA断片化は男性の生殖能力に影響を与える可能性があり、精子のDNA断片化異常の原因の中には（抗うつ薬の使用や生殖器感染症の存在など）容易に可逆的なものもあれば、精巣精子の使用によって管理できるものもある（ため考慮してもよい）。
精液中の円形細胞の増加は、精液中に精母細胞や丸い精子が存在している場合や、精液中に白血球のレベルが上昇している場合（膿精子症）など、精子形成の問題に起因する場合がある。
生殖細胞と体細胞を区別するためには、特別な染色が必要である。精液中の白血球は、男性生殖管近位部または遠位部の感染または炎症が原因である可能性がある。定期的な精液培養が不妊カップルに有益であることは証明されていないため、多くの男性生殖医療専門家は、膿精子症がない限り感染症のスクリーニングを定期的に行っていない。
抗精子抗体検査は、生殖管閉塞の存在を示唆するなど、患者の管理に影響を及ぼす場合にのみ考慮すべきである。
医師は、習慣性流産のあるカップルの評価における父方の常染色体異常の重要性と、男性パートナーの核型解析の必要性について議論すべきである。
精子のDNA断片化に異常のある男性は流産のリスクが高いことを考えると、習慣性流産のあるカップルの男性には精子のDNA断片化検査を行うことが必要である。
上述のように、OAとNOAの鑑別は、外科的診断生検を必要とせず、臨床結果や検査結果から予測できることがほとんどである。正常な精液量、正常な精巣容積、FSH<7.6で、精巣上体拡張がない稀なケースでは、主に診断目的で精巣生検が行われることがあるが、生殖補助医療が選択肢である場合にはサンプルからの精子凍結保存が図られるべきである。
画像検査
21. 陰嚢超音波検査は、不妊男性の初期評価で日常的に行うべきではない。(Expert Opinion)
22. 経直腸超音波検査（TRUS）は初期評価の一部として実施すべきではない。医師は、射精管閉塞（すなわち、酸性精液、無精子症、精液量1.5mL未満、血清Tが正常、精管触知可能）を示唆する精液所見の男性にTRUSを推奨すべきである。(Expert Opinion)
23. 医師は、孤立性の経～中等度の右静脈瘤の単独適応のためだけに、日常的に腹部画像検査を行うべきではない。(Expert Opinion)
24. 医師は精管欠損患者対して尿路評価のために腎超音波検査を推奨すべきである。(Expert Opinion)
肥満の患者や、診察時に暖かい部屋でも陰嚢筋肉が収縮したままの場合など、陰嚢の検査が困難な場合が存在する。このようなまれなケースでは、精索静脈を検査するためにカラードップラー超音波検査が使用されることがあります。しかし、不顕性（非蝕知の）の精索静脈瘤を識別するために超音波検査を日常的に使用することは、これらの精索静脈瘤の治療には役立たないため、推奨されない。
根拠のない意見としてよく繰り返されるのは、孤発の右静脈瘤の男性に対して腹部画像検査を行うことである。 4,000人以上の男性静脈瘤患者（8％が右）を対象とした最近の後ろ向き研究では、がん診断においては右精索静脈瘤に対して行った画像検査と両側静脈瘤に対して行った画像検査に差はなかった（p=0.313）、一方で左（8.7%）および両側（11.2％）に対して右精索静脈瘤の男性の30％もの症例がCT検査を受けている（文献18）。したがって、右静脈瘤の存在のみに基づいたルーチンの画像診断は不要である。臨床的判断では、新規発症または縮小しない静脈瘤を持つ男性、特に静脈瘤が大きい場合には腹部撮影を考慮すべきであることが示唆されている。
射精量が少なく（1.5mL未満）、酸性精液（pH7.0未満）の場合、医師は遠位性器閉塞を疑うべきである。これらの男性では、解剖学的異常を評価するためにTRUS評価を考慮すべきである。CFTR遺伝子の変異は、精管および精液小胞形成/無力症を引き起こす可能性がある。CBAVDの男性では、TRUSは診断や治療には寄与しないので、このような不妊男性の評価には行うべきではない。
片側性に精管が存在しない男性では、約26～75％の男性に同側の腎異常がみられる（文系19, 20）。 両側性の精索静脈形成の男性では、有病率は10％と低い（文献21） 。このように、最適な患者カウンセリングを可能にするために、CFTRの状態にかかわらず、精管欠損の男性には腹部画像検査を行うべきである。
要約
不妊症のカップルにおける男性の評価と管理には、治療法の選択肢に関する評価と相談という段階的なプロセスが含まれる。
男性不妊に関連する一般的な健康状態についての理解を深めることは、カウンセリングを行う上で貴重であるだけでなく、不妊の根本的な原因を診断することにもつながる。治療を成功させるためには、男女ともに評価を並行して行う必要がある。
今後の方向性
男性不妊の原因については、遺伝的なものも含めて、現時点では表面的な解明しかされていません。また、男性不妊と他の健康状態との相互作用についても、より深い理解が求められています。
精子が胚の発生、着床、妊娠の維持に影響を与える事は明らかだが、そのメカニズムは現時点では明らかに解明されていない。
しかし、生殖補助医療を用いることで精子と卵子の相互作用について独自の知見を得ることができ、胚の発達をもたらすことができる。
精巣全体で生殖細胞を失った男性や無精子症の男性の造精機能を回復させるためには、幹細胞技術を用いた新たな介入が必要であり、生殖細胞の発達をサポートするための追加技術が必要となる可能性がある。
精子形成が著しく障害された男性は、しばしば精巣機能障害の原因となる遺伝的欠陥を持っていることが多いため、精子形成障害の具体的な原因を理解することは、治療を成功させるために重要なことである。幸いなことに、これらの各分野では進歩が続いている。
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