Diagnosis and Treatment of Infertility in Men（男性の不妊症の診断と治療②）: AUA/ASRM Guideline PART II をDeepLを用いて訳していく
続きです。
上記論文が出たので備忘録代わりにDeepLを使って訳してみます。
コピペなので誤訳だらけ。あくまで原文の補完。
略語と略語
AIs: Aromatase Inhibitors アロマターゼ阻害剤
ART：Assisted Reproductive Technologies 生殖補助技術
ASRM：American Society for Reproductive Medicine 米国生殖医療学会
AUA：American Urological Association アメリカ泌尿器科学会
CBAVD: Congenital Bilateral Absence of the Vas Deferens 先天性両側精管欠損症
ECRI：Emergency Care Research Institute （団体）
EDO：Ejaculatory Duct Obstruction 射精管閉塞症
FSH：Follicle-Stimulating Hormone 卵胞刺激ホルモン
hCG：Human Chorionic Gonadotropin ヒト絨毛性ゴナドトロピン
HH：Hypogonadotropic Hypogonadism 低ゴナドトロピン性性腺機能低下症
ICSI: 顕微授精 Intracytoplasmic Sperm Injection
IUI: Intrauterine Insemination 子宮内人工授精
IVF: In Vitro Fertilization 体外受精
LH：Luteinizing Hormone 黄体化ホルモン
micro-TESE: Microdissection-Testicular Sperm Extraction 顕微鏡下精巣内精子採取術
NOA: Non-Obstructive Azoospermia 非閉塞性無精子症
PGC： Practice Guidelines Committee （団体）
RE.: Retrograde Ejaculation 逆行性射精
RPLND：Retroperitoneal Lymph Node Dissection 後腹膜リンパ節廓清術
SA：Semen Analysis 精液分析 精液検査
SERMs: Selective Estrogen Receptor Modulators 選択的エストロゲン受容体モジュレーター
TESE: Testicular Sperm Extraction 精巣内精子採取術
TURED: Transurethral Resection of Ejaculatory Ducts 射精管の経尿道的切除術
要約
目的
第Ⅱ部では、男性の適切なマネージメントについて概説する。
不妊カップルに対して、 医学的治療、外科的治療だけでなく、IUI（子宮内精子注入：AIH）、IVF（体外受精：conventional IVF ）、ICSI（顕微授精体外受精：Intracytoplasmic Sperm Injection）も網羅し、患者への最適なマネージメントを可能としています。男性不妊症の評価や男性不妊症に関連する健康についての考察は、第一部を参照してください。
方法
The Emergency Care Research Institute Evidence-based Practice Center の研究チームは2000年1月から2019年5月までのPubMed、Embase、Medlineを調査した。十分なエビデンスが存在する場合には、その強さをA（高）、B（中）、またはC（低）のいずれかに割り当て、それぞれ強度、中等度、または条件付き勧告として推奨した。
十分な証拠がない場合は、追加情報を「臨床原則と専門家の意見」（Table）として提供している。この要約は、Fertility and Sterility誌とThe Journal of Urology誌に同時に掲載されている。
結論
不妊における男性要因は一般的であり、特定の治療や生殖補助技術は男性の不妊症の管理に有効である。この文書は、追加の文献レビューと現在の治療法や今後の治療法の選択肢についての知識が増えているため、更新している。
背景
避妊12か月以内に妊娠しないカップルのすべて、もしくは一部に男性因子が関与している割合は半分である。多くのカップルが生殖補助技術(ART)を利用して妊娠を得られているが、男性因子の評価は、医学的に重要な状態を特定し、将来の健康上の考慮事項について男性に助言し、最も適切な治療を指示するために重要である。ほとんどの男性因子の状態は、医学的または外科的治療によって特別に治療可能であるが、その他はドナー精子または養子縁組によってのみ管理可能である。
本ガイドラインでは、「男性」または「男性」という用語は生物学的または遺伝的な男性を指す。
治療
25. （精索）静脈瘤手術は、妊活中の男性で、無精子症でない・触知できる静脈瘤がある・不妊症・および精液所見に異常のある男性に考慮される(Moderate Recommendation; Evidence Level: Grade B)
26. 医師は画像検査のみで検出された非触知性の静脈瘤には静脈瘤手術を推奨すべきではない(Strong Recommendation; Evidence Level: Grade C)
27. 臨床的静脈瘤（触知できるもの）を伴った非閉塞性無精子症の男性に対して、ART前の静脈瘤治療を支持する決定的な証拠はない(Expert Opinion)
静脈瘤は男性の生殖能力に影響を与える疾患として長い間認識されて来たが、静脈瘤（clinical varicocele）を治すことで、精液所見と妊娠率が大幅に改善され得る。
Wangらによる最近の最大のメタアナリシスでは、臨床的静脈瘤修復術を受けた男性の妊娠率が、治療を受けなかった場合と比較して有意に高いことが報告されている（文献1）。治療を行わない場合の妊娠率は17％とされていたが、鼠径部顕微鏡下低位結紮術では42％（95％信頼区間26％～61％）、鼠径部顕微鏡下高位結紮術では35％（95％信頼区間21％～54％）、鼠径部開放手術では37％（95％信頼区間22％～58％）、腹腔鏡下手術では37％（95％信頼区間19％～61％）と計算された（文献1）。
注：
inguinal microvaricocelectomy,鼠径管を開放して静脈処理をする。処理欠陥が少なくて済む＆場合によっては顕微鏡を必要としない。
subinguinal microsurgical varicocelectomy,鼠径管以下の精索を開放する手術。側副血行の影響が少ない。
このメタアナリシスには、非ランダム化デザインの研究や選択的なアウトカム報告が含まれていることを考えると、このような知見は慎重に解釈されなければならない。不顕性静脈瘤に対する根治術のシステマティックレビューとメタアナリシスでは、（直進）精子の運動性に対する臨床的に重要ではないと思われる小さな影響を除いて、根治術の妊娠率への影響や大部分の精液所見へのは報告されていない（文献2）。これらの結果は、男性不妊症の男性における「臨床的静脈瘤」の特定や、精子の産生異常・質の異常の証拠を特定することの重要性を支持するものである。
Clinical varicocelesを伴った非閉塞性無精子症の男性で精索静脈瘤の根治術を受けた症例が報告されています。特に、非閉塞性無精子症の男性を対象とした研究では、精子回収を回避するのに十分な十分な運動性のある精子が射精液中に回復したのは、clinical varicocelesの男性の9.6％のみであったことが報告されている（文献3）。これらのデータは、以前に無精子症であると考えられる男性の最大35％が、遠心分離/濃縮精液を用いた詳細な検索で少なくとも精子が検出されたため、介入なしに繰り返しの精液検査を行った結果と比較しなければならない。上述の研究には対照群がなかったため、非閉塞性無精子症男性への静脈瘤根治術を支持する質の高いデータはない。さらに静脈瘤根治術は、ARTによる治療を少なくとも 6 ヶ月間延期させる。
精子回収
28. 精子採取を行う非閉塞性無精子症の男性の場合、精巣内精子採取術(TESE)を実施すべきである(Moderate Recommendation; Evidence Level: Grade C)。
29. 外科的精子採取を受けている男性は新鮮な精子、または凍結保存精子を顕微授精に使用できる(Moderate Recommendation; Evidence Level: Grade C)。
30. 外科的精子採取を受ける閉塞性無精子症の男性では、精巣または精巣上体のいずれかから精子を採取してもよい。(Moderate Recommendation; Evidence Level: Grade C)
31. 無精液症の男性に対しては、患者の状態や臨床医の経験に応じて、交感神経刺激法、振動刺激法、電撃射精法などの外科的精子摘出法や誘発射精法を行うことがある(Expert Opinion)。
32. 逆行性射精（RE）に伴う不妊症は、尿道カテーテル治療、誘発性射精、または外科的精子採取の有無にかかわらず、交感神経刺激薬と尿のアルカリ化で治療することが可能である(Expert Opinion)。
非閉塞性無精子症を有する男性を対象とした発表された研究のメタアナリシスにおいて、顕微鏡下精巣内精子採取術 （micro-TESE）は、非顕微手術による精巣精子摘出に比べて1.5倍の頻度で精子回収に成功することが観察され、精巣吸引に比べてmicro-TESEは2倍の確率で成功することが確認された（文献4）。
テストステロンレベルへの影響は従来のTESEよりもmicro-TESEの後の方が少ないが、テストステロン補充を必要とするテストステロン欠乏症はmicro-TESEの後であってもリスクがある（文献5）。
閉塞性無精子症の男性では、凍結保存された精子と新鮮な精子のどちらを使用しても顕微授精の成功率に大きな差はないため、ARTの前に精子採取と凍結保存を行うことがある。閉塞性無精子症の男性では、凍結保存された精子と新鮮な精子のどちらを使用しても顕微授精の成功率に大きな差はないため、ARTの前に精子採取と凍結保存を行うことがある。
非閉塞性無精子症の男性の場合、採取できる精子の数が限られていたり、凍結保存に耐えられない場合があるため、ARTと同時に精子採取を行う施設もある。
ほとんどのシリーズでは、凍結保存と解凍に耐えうる十分な数の精子がある限り、新鮮な精子と凍結精子の間に転帰の差は観察されなかった（文献6）。
射精機能障害を持つ男性から精子を採取するために利用可能な様々な方法の結果を比較したデータは限られている。射精機能障害の原因、患者の状態、および外科医と体外受精検査室の経験に応じて、陰茎振動刺激、電気射精、外科的精子採取、または交感神経刺激剤を利用すべきである。
33. パイプカット後の妊娠を希望するカップルには、外科的再建、外科的精子採取、または再建と凍結保存のための同時精子採取の両方が実行可能な選択肢であることを助言すべきである (Moderate Recommendation; Evidence Level: Grade C)。
34. 医師は、精管性無精子症または精巣上体閉塞性無精子症の男性に対して、顕微鏡下再建が射精精子の回復に成功する可能性があることをカウンセリングすべきである(Expert Opinion)。
35. 無精子症および射精管閉塞（EDO）を有する不妊男性に対しては、臨床医は経尿道的射精管切除術（TURED）または外科的精子摘出術を検討してもよい(Expert Opinion)。
不妊治療は、精巣摘出術後の妊孕性を希望するカップルのための共通の意思決定プロセスとして、カップルのニーズと特性、および患者の好みに応じて提供されるべきである。不妊治療は、精巣摘出術後の妊孕性を希望するカップルのための共通の意思決定プロセスとして、カップルのニーズと特性、および患者の好みに応じて提供されるべきである。ART併用の精子回収とマイクロサージェリーによる再建の両方がマネージメントの選択肢となる。後天性または先天性の精管閉塞（CBAVD：congenital bilateral absence of the vas deferens先天性両側輸精管欠損 を除く）のほとんどの症例では、女性パートナーが正常な受胎能力を有している場合、精子採取や顕微授精よりも、男性生殖管のマイクロサージェリーによる再建が好ましい選択肢となる。EDOは不妊症の男性では稀である。経直腸超音波検査所見に基づいてEDOが確定または疑われる場合は、TUREDによる治療を検討すべきであり、この介入によって自然妊娠力が回復する可能性がある（文献7-9）。ARTで使用するための外科的精子摘出術（例: TESE:精巣内精子採取術、TESA:精巣内精子吸引採取、PESA:経皮的精巣上体精子吸引）は、不妊治療を求めるEDOの男性のための代替オプションである。
不妊治療のための医学的・栄養学的介入
36. 男性不妊はARTで管理できる可能性がある(Expert Opinion)。
37. 医師は、繰り返しの精液検査で総運動性精子数が低い不妊カップルに対して、子宮内精子注入の妊娠率が低下する可能性があり、ART（IVF/ICSI）による治療を検討する事を考慮すべきである。
38. 低ゴナドトロピン性性腺機能低下症（HH）を呈する患者は、障害の病因を決定するために評価し、診断に基づいて治療すべきである(Clinical Principle)。
39.医師は、血清テストステロンが低い不妊男性に対して、アロマターゼ阻害剤（AI）、ヒト絨毛性ゴナドトロピン（hCG）、選択的エストロゲン受容体モジュレーター（SERM）、またはそれらの組み合わせを使用することができる(Conditional Recommendation; Evidence Level: Grade C)。
40. 現在または将来の不妊に関心のある男性には、テストステロン単剤療法は処方すべきではない (Clinical Principle)。
41. 高プロラクチン血症の不妊男性は、病因を評価し、それに応じた治療を行うべきである (Expert Opinion)。
42. 医師は特発性不妊症の男性に、SERMの使用はARTに比べて限られた利益しかないことを伝えるべきである (Expert Opinion)。
43. 臨床医は、サプリメント（例えば、抗酸化物質、ビタミン）の利点は、男性不妊治療における臨床的有用性に疑問があることを患者に説明すべきである。既存のデータは、この目的で使用すべき特定の薬剤の推奨を提供するには不十分である(Conditional Recommendation; Evidence Level: Grade B)。
44. 特発性不妊症の男性に対しては、精子濃度、妊娠率、出生率の改善を目的として、卵胞刺激ホルモン（FSH）アナログを用いた治療を検討してもよい(ConditionalRecommendation; Evidence Level: Grade B)。
45. NOA患者には、外科的介入の前にSERM、アロマターゼ阻害薬、およびゴナドトロピンを用いた薬理学的治療を支持するデータが限られている事を知らされるべきである(ConditionalRecommendation; Evidence Level: Grade C)。
ARTでは男性不妊の原因となっている根本的な原因を修正することはできないが、自然妊娠が得られていないカップルに妊娠成立を可能とする。精子の数と質はIVFでの治療結果に影響を与えるが、IVF中にICSIを行う際、卵子に注入するのに十分な生存可能な精子が存在する限り、精子の濃度、運動性、形態学的に評価される精子の「質」の悪影響はほとんどないと考えられている。子宮内精子注入法（IUI）は、精液を処理し、少量の洗浄した精液を排卵時に子宮腔内に入れる不妊治療である。総運動性精子数が少ない（処理後の運動性精子数が500万個未満）男性では、IUIによる妊娠率の増加は限定的である。
HH患者は、黄体形成ホルモン（LH）とFSHの分泌が不足している。LHとFSHの刺激がない場合、精巣のライディッヒ細胞からテストステロンが分泌されず、精子形成が障害される（文献10）。このような状況では、内分泌専門医または男性生殖専門医への紹介が推奨される。特発性HHの多くの男性では外因性ゴナドトロピンまたは脈動GnRHで治療された場合に造精を開始し、妊娠を得ることができる。HHのためのゴナドトロピン治療として、hCG注射は通常血清テストステロンの応答をモニターしながら開始される。
テストステロンの正常化後、FSHまたはFSHアナログは、精子の生産を最適化するために追加することができる。下垂体腺は機能しているがテストステロンが低い患者に対して、AI、hCG、およびSERMは、内因性テストステロン産生を増加させるために、異なるメカニズムで作用する。
各薬剤は、別々に、または血清テストステロン濃度を増加させ、精子形成を改善するための努力で組み合わせて使用することが可能である。
外因性テストステロンの投与は、視床下部と下垂体に負のフィードバックを提供し、ゴナドトロピン分泌の阻害につながる可能性がある。
テストステロン誘発性抑制の程度によっては、精子形成が減少したり、完全に停止したりして、無精子症を引き起こすことがある（文献11）。性欲減退および/またはインポテンツおよび/またはテストステロン欠乏症の男性で、LH値が低値/平均より低い場合は、高プロラクチン血症の精査の為に血清プロラクチンの測定が必要である。外因性の原因がなく正常値以上のプロラクチン値が持続的に上昇している場合は、MRIが適応となる（文献12-14）。治療は高プロラクチン血症の病因によって異なる（文献15）。
現在、男性への使用はFDAに承認されていませんが、クロミフェンやタモキシフェンなどのSERMは、血清テストステロン値が正常な不妊症の男性に、精液所見と不妊治療の結果を改善することを治療目的として処方されることがよくある。
SERM投与の利点は、特に特発性不妊症の患者集団においては少ないため、他の医学的に支援された生殖補助法（例：体外受精）が提供するような妊娠率の高さや時間的メリットにといった明確な利点に勝るものはない。
外因性FSHは、良好な結果を得て造精を開始し維持するためにHHの治療の補助薬として使用されることがありるが、HHなしで特発性不妊症の男性における外因性FSHの使用（すなわち、ベースラインFSHが正常範囲内または正常範囲をわずかに超える）は、測定可能ではあるが、効果は限定的である。
医師は、現時点ではFSHは男性におけるこの使用についてFDAの承認を受けていないことに注意すべきである。
さらに、この治療の費用対効果は疑問であり、男性は精子形成に効果を発揮するために通常3ヶ月以上の治療を要するが、特発性不妊症の男性への外因性FSH注射療法による妊娠率改善効果は小さい。
妊娠希望男性に提供されている様々なサプリメント（ビタミン、抗酸化剤、栄養補助食品）の使用を支持する明確で信頼できるデータは存在しない。現在のデータでは、これらのサプリメントは有害ではないと思われるが、妊娠率向上には疑問の余地があるとされている。
NOAを有する患者にとっては、精子形成を最適化することが理想的で、これは手術による精子回収を試みた際の精子回収の可能性を高めることができる。
SERM、AI、hCGは、精子の射精への回復を誘導したり、手術による精子回収率を向上させる目的で、男性生殖ホルモンを操作するために適応外で使用されてきた。
これらの治療法が射出精子の回復や良好な精子回収率と関連している可能性が示唆される報告が存在する。残念ながら、これらの研究は一般的に統計学的に優位ではなく、医学的介入・遠心分離による精液の調整・あるいは単に精子回収を繰り返していることが良好な治療結果となっている可能性がある。NOAを有する男性においては、このような医学的介入は、治療効果を裏付けるために利用可能なデータが限られており、質の低いものである。
性腺毒性治療と妊孕性温存
46. 医師は、治療開始前に、生殖腺毒性治療や他のがん治療の精子生産への影響について患者と話し合うべきである(Moderate Recommendation: Evidence Level: Grade C)。
47. 医師は、化学療法および／または放射線療法を受けている患者に対して、治療終了後少なくとも12ヶ月間は妊娠を避けるように伝えるべきである(Expert Opinion)。
48.医師は、男性の生殖能力に影響を及ぼす可能性のある性腺毒性治療やその他のがん治療を開始する前に、男性に精子を保存することを奨励すべきである(Expert Opinion)。
49.医師は、性腺毒性治療後に行う精液検査は、治療終了後少なくとも12ヶ月（できれば24ヶ月）後に行うべきであることを患者に 伝えることを検討すべきである (Conditional Recommendation; Evidence Level: Grade C) 。
50. 医師は、後腹膜リンパ節郭清（RPLND）を受けた患者に対して、無精液症のリスクを伝えるべきである (Clinical Principle)。
51. 医師は、RPLND後に無精液症となった男性で、挙児希望がある際は射精後の尿検査を受けるべきである (Clinical Principle)。
52.医師は、生殖腺毒性治療後に無精子症が続く挙児希望のある男性に、TESE が治療の選択肢であることを伝えるべきである (Strong Recommendation; Evidence Level: Grade B)。
がんやその他の病状の治療に用いられる放射線療法や化学療法は、男性の性腺障害を一時的または長期的に引き起こすことが多い。患者は、治療を開始する前に、これらの治療が将来の受胎可能性に及ぼす短期的および長期的な影響について知らされるべきである。また、性腺毒性のある治療に伴う無精子症のリスクについて患者は意識べきで、治療期間中に追加またはより多くの毒性介入が必要になった場合には治療レジメンが変更される可能性があることを患者に周知しておくべきである（文献16）。睾丸癌で除睾術と化学療法を受けた男性では、長期的な無精子症のリスクは1％～42％である（文献17-24）。睾丸内病変を有する無精子症男性に対しては、除睾術または切除生検の際に精巣組織の凍結保存を考慮すべきである（Onco-TESEアプローチ）（文献25）。
挙児を希望している男性における性腺毒性のある治療の影響について、主要な懸念事項の一つは、(精巣の)生殖細胞分化における突然変異の誘発である（文献26）。
性腺毒性のある治療の突然変異誘発作用が知られていることから、治療終了後少なくとも12ヵ月間は避妊することが推奨されている。妊娠の1年以上前に化学療法や放射線治療を受けた男性の子供の健康状態や遺伝的完全性に関する研究では、一般的には安心できる結果が得られている。若い男性には、性腺毒性のある治療を開始する前に精子保存する事を奨励することが重要である。このガイドラインに沿って、いくつかの学会（米国臨床腫瘍学会、米国生殖医学会（ASRM））は、がん患者の管理において妊孕性を維持することを必須の要素とすることを推奨している（文献29-31） 。精子保存率が低いのは、性腺毒性のある治療前の不妊カウンセリングが不十分であった事や、（その時点での）挙児希望がないことに起因する（文献30）。精子の数と運動性に応じて、保存された精子は、IUIまたはARTに使用することが可能である。無精子症の発生率は治療終了後最初の12ヵ月間が最も高く、化学療法後2年から6年の間が底で、ほとんどの精子は治療終了後2年から3年で射精中に回復する。
これらのデータは、治療終了後最初の12ヶ月以内に精液検査を行うことの価値が限られていることを強く示唆しており、可能であれば、精子生産の回復を評価するための精液検査は、治療終了後2～3年の時点で最も価値があると考えられる。RPLND(後腹膜リンパ節廓清術)は精巣がん患者の一部の患者の管理の要となっています。
経験豊富な精巣癌外科医による神経温存RPLND後では、交感神経の永久的な損傷と長期的な射精障害（逆行性射精または射精障害）が起こることはまれである。しかし、化学療法後のRPLND患者では、射精機能障害の可能性が高くなります。
RPLND後24ヵ月後に無精子症が継続する場合は、この状態が永続的に続く可能性が高い。逆行性射精と射精障害を区別するには、オーガズム後に採取した尿検体の分析が必要である。
Micro-TESE(顕微鏡下精巣内精子採取術)は、病因にかかわらず、非閉塞性無精子症患者の治療の主力となっています。がん以外の集団での経験は豊富だが、性腺毒性の治療を受けたことのある男性では、TESEが適応されることはかなり少ない。精子回収は通常、化学療法後少なくとも2年まで延期される。公表された研究のメタアナリシスでは、患者1人当たりの精子回収率は42％（95％CI 34％～49％）で、conventional-TESE（全体的な精子回収率45％、95％CI 34％～58％）とMicro-TESE（全体的な精子回収率40％、95％CI 32％～49％）の間に有意な差はなかったと報告されている。しかし、他の形態のNOAにおけるconventional TESEに対するmicro-TESEの優位性から外科的介入が化学療法後の無精子症の男性にも好ましいアプローチであることを示唆している。
要約
不妊症のカップルにおける男性の評価と管理には、治療法の選択肢についての評価と相談という段階的なプロセスを要する。精索静脈瘤の修復、同定可能なホルモン異常の治療、精管閉塞の外科的再建、射精管閉塞の外科的治療などの介入は、男性の妊娠可能性を高めるのに有効である。男性の受胎可能性に影響を及ぼす可能性のある修正可能な状態は徹底的に評価すべきである。生殖補助医療の使用は受胎可能性を高めるための効果的な介入であり、CBAVDやNOAの男性のように、外科的な精子採取を必要とするカップルの治療には欠かせない。治療の成功を最適化するためには、カップルの男性・女性の評価を並行して行うべきである。
今後の方向性
男性不妊の原因は、その遺伝的根拠を含めて、現時点では表面的にしか解明されていない。NOAを含む、特発性の重度男性不妊症のほとんどの症例は、これらの男性に見られる精子の産生障害の背景に遺伝的な基盤があるのではないかと強く示唆されている。精子の産生障害の基礎をより深く理解することは、精子の産生と妊娠率を高める治療法にもつながる可能性がある。不妊症と他の健康状態との相互作用についても、より深い理解が必要である。幸いなことに、これらの分野では進歩が続いている。
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